banner banner

Безпечні ліки та чисте хімічне виробництво: за що дали Нобелівську премію з хімії-2021

Двоє вчених – німець і американець – придумали, як швидко, дешево і легко створювати потрібні для людства молекули

Безпечні ліки та чисте хімічне виробництво: за що дали Нобелівську премію з хімії-2021
Бенджамін Ліст і Девід Макміллан 112.ua

Двоє вчених – німець і американець – придумали, як швидко, дешево і легко створювати потрібні для людства молекули

Чи чули ви коли-небудь про таке хімічне поняття, як хіральність? Це термін, який застосовується до молекул начебто однієї і тієї ж речовини, які, однак, сконструйовані таким чином, що є дзеркальним відображенням одна одної. Точно як наші долоні. Власне, від грецького слова χειρ - рука і походить цей термін. Такі молекули не сумісні в просторі і часто мають різний вплив. Наприклад, з двох таких дзеркальних форм молекули протизапального і болезаспокійливого препарату ібупрофену лікувальний ефект має лише одна. При цьому в ході звичайної лабораторної хімічної реакції обидві форми молекули утворюються приблизно в однаковій кількості. Якщо використовувати їх у ліках, це може призводити до дуже серйозних побічних ефектів. А ще хімікам доводиться попітніти, щоби відібрати для роботи тільки потрібні їм форми молекул, до того ж велика кількість синтезованої речовини доводиться викидати. Це було для вчених, та й не тільки, великою проблемою рівно до того моменту, поки німецький хімік Бенджамін Ліст і його американський колега Девід Макміллан не розробили революційний інструмент - асиметричний органокаталіз. За свій прорив 6 жовтня 2021 року вони були удостоєні Нобелівської премії з хімії. Розповідаємо словами Шведської академії наук, що саме вони придумали, і в чому важливість розробок цих вчених.

Хіміки можуть створювати нові молекули, з'єднуючи разом невеликі хімічні будівельні блоки, але управляти невидимими речовинами, щоб вони зв'язувалися бажаним чином, складно. Бенджамін Ліст і Девід Макміллан удостоєні Нобелівської премії з хімії 2021 року за розробку нового винахідливого інструменту для побудови молекул: органокаталізу. Його використання включає створення нових фармацевтичних препаратів, а також допомагає зробити хімію більш екологічною.

Багато галузей досліджень залежать від здатності хіміків створювати нові функціональні молекули. Це може бути що завгодно: від речовин, які вловлюють світло у сонячних елементах або накопичують енергію в батареях, до молекул, з яких можна зробити легкі кросівки або за допомогою яких уповільнити розвиток хвороб в організмі.

Однак, якщо ми порівняємо здатність природи створювати хімічні творіння з нашими власними вміннями, виявиться, що ми застрягли в кам'яному віці. Еволюція створила неймовірно специфічні інструменти, ферменти, для створення молекулярних комплексів, які надають життю його форми, кольору та функцій. Спочатку, коли хіміки виділяли ці хімічні шедеври, вони милувалися ними з неприхованим захопленням. Тоді як їх власні інструменти для побудови молекул нагадували примітивні молотки і долота – тупі і ненадійні, що створюють при спробі скопіювати творіння природи купу небажаних побічних продуктів.

Нові інструменти для більш тонкої хімії

Кожен новий інструмент, який хіміки додавали до свого набору, збільшував точність побудови ними молекул. Поступово хімія перейшла від примітивного "висікання з каменю" до чогось, що більш нагадує витончене мистецтво. Це принесло величезну користь людству, і деякі з цих інструментів були удостоєні Нобелівської премії з хімії.

Відкриття, яке отримало цю нагороду за 2021 рік, піднесло побудову молекул на абсолютно новий рівень. Воно не тільки зробило хімію екологічнішою, але й спростило виробництво асиметричних молекул. У чому сенс такого виробництва? Під час хімічного конструювання часто виникає ситуація, коли можуть утворитися дві молекули, які, як і наші руки, є дзеркальним відображенням одна одної. Найчастіше хіміки бажають отримати лише одне з цих дзеркальних відображень, особливо це стосується виробництва фармпрепаратів, проте було важко знайти ефективні методи для досягнення цієї мети. Концепція, розроблена Бенджаміном Лістом і Девідом Макмілланом – асиметричний органокаталіз – настільки ж проста, наскільки і геніальна. Факт в тому, що багато хто дивувався, чому ми не додумалися до цього раніше.

Дійсно, чому? На це запитання нелегко відповісти, але перш, ніж ми спробуємо, нам треба побіжно озирнутися на історію. Ми визначимо терміни каталіз і каталізатор і підготуємо грунт для Нобелівської премії з хімії 2021 року.

Каталізатори прискорюють хімічні реакції

У дев'ятнадцятому столітті, коли хіміки почали вивчати способи взаємодії різних хімікатів один з одним, вони зробили кілька дивних відкриттів. Наприклад, якщо вони поміщали срібло до склянки з перекисом водню (H2O2), перекис раптово починав розпадатися на воду (H2O) і кисень (O2). Але на срібло, з якого почався процес, реакція вочевидь не впливала ніяк.

У 1835 році відомий шведський хімік Якоб Берцеліус побачив в цьому закономірність. У щорічному звіті Шведської королівської академії наук, що описує останні досягнення в галузі фізики та хімії, він написав про нову "силу", яка може "викликати хімічну активність". Він перерахував кілька прикладів, в яких проста присутність певної речовини запускала хімічну реакцію, заявивши, що це явище виявилося значно більш поширеним, ніж вважалося раніше. Він вважав, що речовини такого роду мають провідну до змін, тобто каталітичну силу, і назвав саме явище каталізом.

Каталізатори дають нам пластик, парфумерію та смачну їжу

З часів Берцеліуса через піпетки хіміків витекло чимало води. Вчені відкрили безліч каталізаторів, які можуть як розщеплювати молекули, так і з'єднувати їх разом. Завдяки їм тепер вони можуть створювати тисячі різних речовин, котрі ми використовуємо у нашому повсякденному житті, таких як фармацевтичні препарати, пластмаси, парфумерія та харчові добавки. Факт в тому, що приблизно 35% світового ВВП так чи інакше пов'язано із застосуванням хімічного каталізу.

В принципі, всі каталізатори, відкриті до 2000 року, належали до однієї з двох груп: або метали, або ферменти. Метали часто є прекрасними каталізаторами, тому що вони мають особливу здатність тимчасово надавати електрони або віддавати їх іншим молекулам під час хімічного процесу. Це допомагає послабити зв'язки між атомами в молекулі, тому зв'язки, які в інакшому разі були б міцними, можуть бути розірвані, а натомість сформуватися нові.

Однак певна проблема з деякими металевими каталізаторами полягає в тому, що вони дуже чутливі до кисню і води, тому для їх роботи їм потрібне середовище, вільне від кисню і вологи. Цього складно домогтися у великосерійному виробництві. Крім того, чимало металевих каталізаторів є важкими металами, які можуть бути шкідливими для навколишнього середовища.

"Живі" каталізатори працюють із вражаючою точністю

Друга форма каталізаторів представляє собою вид білків, відомих як ферменти. Усередині всіх живих істот знаходяться тисячі різноманітних ферментів, які запускають необхідні для життя хімічні реакції. Наприклад, розщеплюють їжу до простих речовин, які потім засвоюються організмом. Чимало ферментів спеціалізуються на асиметричному каталізі і, в цілому, завжди утворюють одне дзеркальне відображення з двох можливих. Вони також працюють пліч-о-пліч – коли один фермент закінчує реакцію, за діло береться інший. Таким чином, вони можуть з дивовижною точністю створювати складні молекули, такі як холестерин, хлорофіл або токсин під назвою стрихнін – одну з найскладніших відомих молекул (до цього ми ще повернемося).

Оскільки ферменти є настільки ефективними каталізаторами, дослідники у 1990-х роках намагалися розробити нові варіанти ферментів для управління хімічними реакціями, необхідними людству. Одна наукова група, що працювала над цим, базувалася в дослідницькому інституті Скріппса у Південній Каліфорнії. Її очолював нині покійний професор Карлос Ф. Барбас III. Бенджамін Ліст був докторантом і працював у дослідницькій групі Барбаса, коли народилася блискуча ідея, що призвела до одного з відкриттів, покладених в основу Нобелівської премії з хімії цього року.

Бенджамін Ліст мислить нестандартно...

Ліст працював з каталітичними антитілами. Зазвичай антитіла прикріплюються до чужорідних вірусів або бактерій в нашому організмі, але дослідники з Scripps переробили їх таким чином, щоби замість цього вони могли запускати хімічні реакції.

Так ось, під час роботи з цими переробленими антитілами молодий вчений почав замислюватись над тим, як насправді працюють ферменти. Зазвичай це величезні молекули, що складаються з сотень амінокислот. Крім цих амінокислот, значна частина ферментів також містить метали, котрі допомагають управляти хімічними процесами. Але – і в цьому суть – багато ферментів каталізують хімічні реакції без допомоги металів. Натомість реакції запускаються однією або декількома окремими амінокислотами у ферменті. Креативне питання Бенджаміна Ліста звучало так: чи повинні амінокислоти бути частиною ферменту, щоби каталізувати хімічну реакцію? Чи одна амінокислота або подібні прості молекули здатні виконувати ту ж роботу?

...і отримує революційні результати

Ліст знав, що на початку 1970-х років проводилися дослідження, де в якості каталізатора використовувалася амінокислота під назвою пролін, але на той момент вже пройшло понад 25 років від тих досліджень. Само собою здавалося, що, якби пролін дійсно був ефективним каталізатором, хтось продовжував би працювати над ним.

Хід думки вченого був приблизно таким: він припустив, що причина, з якої ніхто не продовжував вивчати це явище, полягала в тому, що воно спрацьовувало не дуже добре. Без будь-яких конкретних очікувань він перевірив, чи може пролін каталізувати альдольну реакцію, при якій атоми вуглецю двох різних молекул зв'язуються разом. Це була просто спроба, але на подив вона відразу спрацювала.

Бенджамін Ліст націлюється на майбутнє

Своїми експериментами Бенджамін Ліст не тільки продемонстрував, що пролін є ефективним каталізатором, але і що ця амінокислота може управляти асиметричним каталізом. З двох можливих дзеркальних відображень одне формувалося значно частіше, ніж інше.

На відміну від дослідників, які раніше випробовували пролін як каталізатор, Ліст зрозумів, який величезний потенціал може мати ця речовина. У порівнянні як з металами, так і з ферментами, пролін – інструмент мрії для хіміків. Це дуже проста, дешева і екологічно чиста молекула. Коли він опублікував своє відкриття в лютому 2000 року, Ліст описав асиметричний каталіз з використанням органічних молекул як нову концепцію з безліччю можливостей: "Розробка та перевірка цих каталізаторів є однією з наших майбутніх цілей".

Однак у цьому він був не один. У лабораторії на півночі в Каліфорнії Девід Макміллан також прагнув до аналогічної мети.

Девід Макміллан залишає хімічно активні метали позаду...

Двома роками раніше Девід Макміллан переїхав з Гарварду до Каліфорнійського університету в Берклі. У Гарварді він працював над удосконаленням асиметричного каталізу з використанням металів. Ця область привернула велику увагу дослідників, але Девід Макміллан зауважив, що розроблені каталізатори рідко використовуються у промисловості. Він почав думати про те, чому, і припустив, що хімічно активні метали просто занадто складні і дорогі у використанні. В умовах лабораторії досить просто досягти необхідних для деяких металевих каталізаторів умов відсутності кисню і вологи. Але на великомасштабному виробництві це вже стає проблемою.

Макміллан дійшов висновку, що для того, щоби хімічні інструменти, які він розробляв, були корисними, йому потрібен був новий підхід. Тому, коли він переїхав до Берклі, то розпрощався з металами.

...і розробляє більш просту форму каталізатора

Замість цього вчений почав розробляти прості органічні молекули, які, як і метали, могли тимчасово надавати або віддавати електрони. Тут нам потрібно визначити, що таке органічні молекули – якщо коротко, це молекули, з яких будується все живе. У них стабільна основа з атомів вуглецю. До цієї вуглецевої основі приєднані активні хімічні групи, і вони часто містять кисень, азот, сірку або фосфор.

Таким чином, органічні молекули складаються з простих і поширених елементів, але, в залежності від того, яким чином вони сконструйовані, вони можуть мати складними властивостями. Знання Девіда Макміллана в області хімії підказали йому, що для того, щоб органічна молекула каталізувала цікаву для нього реакцію, вона має бути здатною утворювати іон імінія. Він містить атом азоту, якому притаманна спорідненість до електронів (афінність).

Він вибрав кілька органічних молекул з потрібними властивостями, а потім перевірив їхню здатність запускати реакцію Дільса-Альдера, яку хіміки використовують для побудови кілець з атомів вуглецю. Як він і сподівався, це прекрасно спрацювало. Деякі органічні молекули також зробили чудову роботу з асиметричним каталізом. З двох можливих дзеркальних відображень на виході вміст одного з них становив понад 90%.

Девід Макміллан вводить термін органокаталіз

Коли Девід Макміллан був готовий опублікувати свої результати, він зрозумів, що відкрита ним концепція каталізу потребує спеціальної назви. Справа в тому, що раніше дослідникам вдавалося каталізувати хімічні реакції, використовуючи невеликі органічні молекули, але це були окремі приклади, і ніхто не усвідомлював, що цей метод можна поширити.

Девід Макміллан хотів знайти такий термін для опису методу, щоб інші дослідники зрозуміли, що існують ще органічні каталізатори, які належить відкрити. Зрештою його вибір припав на термін органокаталіз.

У січні 2000 року, незадовго до того, як Бенджамін Ліст опублікував своє відкриття, Девід Макміллан представив власний рукопис для публікації в науковому журналі. У вступі говориться: "Ми представляємо нову стратегію органокаталізу, який, як ми очікуємо, буде придатний для ряду асиметричних перетворень".

Використання органокаталізу стрімко набирає обертів

Незалежно один від одного Бенджамін Ліст і Девід Макміллан відкрили абсолютно нову концепцію каталізу. З 2000 року розвиток у цій області можна порівняти з золотою лихоманкою, в якій Ліст і Макміллан зберігають провідні позиції. Вони розробили безліч дешевих і стабільних органокаталізаторів, які можна використовувати для запуску найрізноманітніших хімічних реакцій.

Мало того, що органокаталізатори часто складаються з простих молекул, в деяких випадках – як і природні ферменти – вони можуть працювати за принципом конвеєра. Раніше в хімічному виробництві необхідно було виділяти і очищати кожен проміжний продукт, інакше обсяг побічних продуктів був би занадто великим. Це призводило до втрати частини речовини на кожному етапі хімічного будівництва.

Органокаталізатори значно невибагливіші, оскільки відносно часто можуть виконувати кілька етапів виробничого процесу в безперервній послідовності. Це називається каскадною реакцією, за допомогою якої можна істотно скоротити відходи хімічного виробництва.

Синтез стрихніну тепер у 7000 разів ефективніший

Одним із прикладів того, як органокаталіз призвів до більш ефективного конструювання молекул, є синтез природної і вражаюче складної молекули стрихніну. Багато хто знає стрихнін за книжками Агати Крісті, королеви детективів про загадкові вбивства. Однак для хіміків синтез стрихніна схожий на кубик Рубіка: складність в тому, щоби розв'язати цю головоломку за якомога меншу кількість ходів.

Коли стрихнін був вперше синтезований у 1952 році, було потрібно 29 різних хімічних реакцій, і тільки 0,0009% вихідного матеріалу перетворювалося на шукану речовину. Решта ставала відходами.

У 2011 році дослідники змогли використати органокаталіз і каскадну реакцію для створення стрихніну всього за 12 кроків, а виробничий процес став у 7000 разів ефективніше.

Органокаталіз вкрай важливий для фармацевтичного виробництва

Розроблений сьогоднішніми нобелівськими лауреатами органокаталіз справив значний вплив на фармацевтичні дослідження, які часто вимагають асиметричного каталізу. До тих пір, поки хіміки не отримали в своє розпорядження цей інструмент, чимало фампрепаратів містили молекули обох дзеркальних варіантів. Один з них був активною речовиною і справляв очікуваний вплив, тоді як другий часом міг приносити небажані наслідки. Катастрофічним прикладом цього став скандал із  препаратом від головного болю, безсоння, нудоти і навіть застуди під назвою талідомід у 1960-х роках. Дослідження на тваринах показали його безпеку і талідомід стали прописувати навіть вагітним жінкам. Однак, через високий вміст небажаного дзеркального варіанту діючої речовини він призводив до розвитку важких каліцтв у ембріонів. Від нього постраждали десятки тисяч дітей, лише небагатьом з яких вдалося вижити. При цьому вони залишилися інвалідами на все життя.

Тепер же, використовуючи розроблений Листом і Макмілланом органокаталіз, дослідники можуть відносно просто створювати великі обсяги різних асиметричних молекул. Наприклад, вони можуть штучно виробляти потенційно лікувальні речовини, які в іншому випадку можна було б виділити тільки у невеликих кількостях із рідкісних рослин або глибоководних організмів.

У фармацевтичних компаніях цей метод також використовується для оптимізації виробництва існуючих фармацевтичних препаратів. Приклади цього включають пароксетин, який використовується для лікування тривоги та депресії, і противірусний препарат осельтамівір для лікування респіраторних інфекцій.

Прості ідеї часто найважче уявити

Можна перерахувати тисячі прикладів використання органокаталізу – але чому ніхто раніше не придумав цю просту, екологічно чисту і дешеву концепцію асиметричного каталізу? На це питання є багато відповідей. По-перше, прості ідеї часто важко уявити. Наше бачення затьмарюється сильними упередженнями про те, як повинен працювати світ, такими як ідея про те, що тільки метали або ферменти можуть управляти хімічними реакціями. Бенджаміну Лісту і Девіду Макміллану вдалося подолати ці упередження і знайти геніальне рішення проблеми, з якою хіміки боролися десятиліттями. Таким чином, органокаталізатори просто зараз приносять величезну користь людству.

Джерело: 112.ua

відео по темі

Новини за темою

Новини за темою

Новини партнерів

Loading...

Віджет партнерів